微丸緩、控釋包衣及設(shè)備
腸溶及延遲釋放的藥物包衣劑型以片劑及顆粒系統(tǒng)為主。就包衣而言，片劑完成及緩、控釋包衣比較簡單，但其存在在胃、腸道轉(zhuǎn)移時(shí)間及在某一部位意外滯留而釋放帶來的刺激性的問題，因此，近年來，國外調(diào)節(jié)藥物釋放的微丸包衣日益受到晴來。
緩、控釋微丸特點(diǎn)
*可以克服胃腸道轉(zhuǎn)移時(shí)間差異，對(duì)無規(guī)律的胃排空差異所產(chǎn)生的性能差異。
*能夠分布在整個(gè)胃腸道內(nèi)，使藥物吸收，從而提高生物利用度。
*藥物劑量分散在大量小丸中，部分包衣失敗，其結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生如片劑整個(gè)劑量失敗現(xiàn)象。
*藥物均勻分散在每個(gè)小丸之中，對(duì)胃腸道粘膜的刺激作用降低。
一、緩控釋微丸制備
緩、控釋微丸按其處方組成，可分為膜控丸、骨架丸及膜緩骨架復(fù)合丸，根據(jù)其形式而異，采取不同的制丸方法。
1、空白丸芯制備
空白丸芯是膜控緩釋丸所需核心，成份主要以稀釋劑和粘結(jié)劑為主，其基本要求為：
A、處方配比應(yīng)滿足工藝所需的釋藥后迅速崩解。
B、足夠的強(qiáng)度：以利于包衣作業(yè)時(shí)不產(chǎn)生粉塵。
C、高真球度：足夠的真球度是確保包衣后產(chǎn)品美觀所必需的。
*擠壓——拋圓法
A、制濕材：將丸芯輔料采用濕法混合制粒機(jī)制成濕顆粒，輔料含有粘結(jié)劑，因此，只需用水即可。
B、制粒：制備好的濕材經(jīng)螺旋擠壓或旋轉(zhuǎn)擠壓，通過網(wǎng)孔形成圓柱條狀。制粒的粒度通過網(wǎng)孔大小來控制，從拋圓而言，條狀的長度與直徑大體相等，因而濕材的水份必須控制在一定范圍。
C、拋圓：條狀顆粒置于離心轉(zhuǎn)盤上，轉(zhuǎn)盤高速旋轉(zhuǎn)促使物料沿壁形成環(huán)狀的螺旋運(yùn)動(dòng)，物料不斷翻滾，整形成真球度高的球丸。根據(jù)條狀的長短、濕粒的特性選擇不同表面形狀的轉(zhuǎn)盤，達(dá)到條狀輾斷及防止打滑的目的。
D、干燥：分階段設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度，控制丸芯內(nèi)部水份向外遷移速度極為重要，在整個(gè)干燥過程中應(yīng)防止表面太濕。
沸騰干燥機(jī)
*鍋式包衣機(jī)制丸法
傳統(tǒng)的制丸法主要依賴荸薺式糖衣鍋，此法設(shè)備簡單，投資成本低，但對(duì)操作者的經(jīng)驗(yàn)要求高，由于其干燥能力低，噴霧是間斷的，特別是水相噴霧生產(chǎn)效率極低，工藝重復(fù)性極差，同時(shí)因粉塵飛揚(yáng)，通過驗(yàn)證困難。
無孔包衣機(jī)具有埋管式送風(fēng)裝置，干燥是以對(duì)流方式進(jìn)行的，其特點(diǎn)是：
A、高干燥速度，操作時(shí)間短，生產(chǎn)效率高。
B、熱風(fēng)穿過物料層，熱利用率高，能量損失小。
C、密閉操作，無粉塵飛揚(yáng)，交叉污染小。
D、連續(xù)噴霧，可采用程控操作。
E、制得微丸真球度高，脆碎度較擠壓拋圓法高。
F、對(duì)成丸輔料沒有特殊要求。
2、骨架緩釋丸及含藥膜控微丸制備
骨架緩釋丸是由藥物與輔料（阻滯劑）混合制得延釋性小丸，根據(jù)溶解性能，其選用的輔料為不溶蝕性骨架材料或溶蝕性骨架材料，藥物混懸或溶融在其中。
就制丸而言，骨架緩釋微丸比膜控緩釋微丸要求高得多，包括：
A、滿足工藝所需的崩解、釋藥速率。
B、足夠的強(qiáng)度，以利進(jìn)一步薄膜包衣。
C、高真球度。
D、在制丸過程中，藥物與阻滯劑的計(jì)量分布都必須在控制范圍內(nèi)。
*擠壓——拋圓法
此法與膜控緩釋微丸操作類似。
需說明以下兩方面：
A、對(duì)阻滯劑有要求，小丸的圓整度對(duì)濕材可塑料要求高。
B、熱敏性藥粉因擠壓產(chǎn)生溫升，本法不宜采用。
*離心——流化造丸法 常州市智陽機(jī)械設(shè)備有限公司 http://www.zy-granulator.com
應(yīng)用離心包衣造粒或旋轉(zhuǎn)流化床，將藥粉與輔料一起投入床內(nèi)，噴入粘結(jié)劑，一步法完成混合——起母——放大——成丸——干燥過程。
特點(diǎn)：
A、對(duì)阻滯劑輔料沒有特殊要求。
A、 放大過程是由噴霧和藥粉與輔料混合粉通過噴撒機(jī)構(gòu)完成，計(jì)量準(zhǔn)確。
B、連續(xù)噴霧及撒粉，放大時(shí)間短，生產(chǎn)效率高。
D、物料在旋轉(zhuǎn)床內(nèi)的壓密作用，因此能完成低密度物料制丸。
E、可完成多層緩釋微丸制備。
F、通過狹縫的熱介質(zhì)少，一般不用于干燥作業(yè)。
G、流動(dòng)性差及較粘的物料不宜選用。
H、微丸效果受噴漿速度、轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、供粉速度、鼓風(fēng)量等因素影響，操作復(fù)雜。
二十世紀(jì)末由德國Huttlin公司生產(chǎn)的Kugelcoater多功能包衣機(jī)是繼Wurster系統(tǒng)后流態(tài)化技術(shù)的又一革命性成就，其特點(diǎn)是：
A、傳統(tǒng)的多孔板由渦輪驅(qū)動(dòng)底盤所代替，熱介質(zhì)切線狀進(jìn)入，驅(qū)動(dòng)物料懸浮運(yùn)動(dòng)。
B、噴槍置于物料床下底噴，縮短霧粒到達(dá)物料表面距離，霧粒*不被浪費(fèi)。
C、大風(fēng)量氣流反吹清灰方式，確保連續(xù)地將漂浮于機(jī)內(nèi)的粉塵帶回物料層。
D、物料在床內(nèi)懸浮，并且處于自轉(zhuǎn)狀態(tài)，因此制得丸劑真球度高。
E、物料在床內(nèi)形成規(guī)則流流態(tài)化，制備骨架緩釋微丸含量均勻。
F、大風(fēng)量對(duì)流干燥，因此，以噴涂方式放大制丸速度快，制得微丸含量比撒粉方式更加均勻。
二、緩控釋材料配制簡述
不了解緩控釋制劑藥物釋放機(jī)理，要去完成包衣機(jī)制造及應(yīng)用是不嚴(yán)肅的事，世界上包衣機(jī)生產(chǎn)商如：Manesty公司、Driam公司、Glatl公司、Aeromatic公司等，都根據(jù)其生產(chǎn)的包衣機(jī)完成相應(yīng)衣材配制，并給客戶提供相應(yīng)工藝試驗(yàn)，在國內(nèi)溫州制藥設(shè)備廠王小倫為此做了大量工作。
常州市智陽機(jī)械設(shè)備有限公司工程師根據(jù)多年從事藥機(jī)行業(yè)的經(jīng)驗(yàn)，就膜控微丸處方、骨架緩控釋選材、腸溶衣材處方作了一定工作，以下顯示部分典型緩控釋微丸的包衣參數(shù)。
| 名稱 | 粒度（mm） | 包衣方式 | 增重 | 釋放型式 | 丸劑型式 |
| 撲爾敏 | 0.59~0.71 | 底噴 | 9.2% | 控釋 | 骨架 |
| 頭孢氨卡 | 0.84~1.168 | 底噴 | 23% | 緩釋 | 骨架 |
| 奧美拉唑 | 0.59~0.84 | 底噴 | 20.2% | 緩釋 | 膜釋 |
| 伊曲康唑 | 0.59~0.84 | 底噴 | 64.2% | 胃溶 | 膜釋 |
| 酒石酸托鐵羅定 | 0.59~0.84 | 側(cè)噴 | 36.5% | 控釋 | 膜釋 |
| 單硝酸異山梨醇脂 | 0.71~0.59 | 底噴 | 28.7% | 緩釋 | 膜釋 |
| 紅霉素 | 0.5~0.59 | 底噴 | 55% | 緩釋 | 膜釋 |
三、包衣及設(shè)備
1、膜控微丸緩釋包衣
膜緩控釋衣由兩部分組成，先要求在空白丸表面完成含藥緩釋層噴涂，再包一層薄膜衣，從劑型角度看，膜控包衣較骨架型包衣增重比大，要求噴涂大量的含藥溶液，包衣機(jī)應(yīng)具有強(qiáng)的干燥能力。
底噴流化床包衣機(jī)
底噴及側(cè)噴流化床均可實(shí)現(xiàn)膜控緩釋包衣，相對(duì)而言，底噴具有大風(fēng)量、高度分散等特性，更利于藥液的噴涂。
在分布板中央設(shè)置霧化器的底噴流化床（Wurster系統(tǒng)），其基理為噴動(dòng)流態(tài)化與噴霧相結(jié)合，形成噴泉狀態(tài)，使工業(yè)化包衣變得現(xiàn)實(shí)。
帶擴(kuò)展室的物料床中心設(shè)置圓形導(dǎo)向筒，分布板在導(dǎo)向筒區(qū)域內(nèi)具有較大的開孔率，以滿足大部分風(fēng)量通過，形成類噴泉式的流態(tài)化，粉粒從導(dǎo)向筒內(nèi)由氣流加速上升，離開導(dǎo)向筒進(jìn)入擴(kuò)展室，風(fēng)速急劇下降，物料下落進(jìn)入床體與導(dǎo)向筒之間的環(huán)隙區(qū)域，如此的循環(huán)過程，物料具有高度的分散性，因而底噴包衣工藝具有人們所期望的工藝重復(fù)性。
特點(diǎn)
*物料高度分散——物料在導(dǎo)向筒內(nèi)處于氣流輸送狀態(tài)，分散性好，伴隨衣膜的噴涂，不致于產(chǎn)生粘連。
*底噴——霧粒與物料同向運(yùn)行，其到達(dá)物料的距離很短，濕份不致于快速蒸發(fā)掉，與物料產(chǎn)生良好的附著，并具有*的鋪展性，使得衣膜牢固、連續(xù)。
*規(guī)則流流態(tài)化——“噴泉”式流態(tài)化中物料具有重現(xiàn)性良好的運(yùn)行軌跡，這一點(diǎn)是嚴(yán)格包衣操作所*的，物料與霧粒接觸機(jī)會(huì)均等，包衣均勻。
*噴泉流流態(tài)化——物料本身形成自轉(zhuǎn)，其表面任一角度與霧粒接觸機(jī)會(huì)均等，因而，對(duì)于緩釋、控釋而言，底噴工藝形成的衣膜連續(xù)均勻。
*衣膜性能——底噴流化床的“噴泉”規(guī)則流使得“*”包衣變得可行，并具耗用衣材較少，衣膜均勻。
*設(shè)備部件要點(diǎn)——導(dǎo)向筒高度可調(diào)，隨著物料粒徑變大，其高度會(huì)有所改變，流化分布板是隨物料性質(zhì)變化的，其開孔率及其分布采取更換方式調(diào)節(jié)。
*工業(yè)化放大——底噴床可完成400g至500kg的包衣操作，大生產(chǎn)時(shí)，床內(nèi)設(shè)置至7個(gè)噴頭，同時(shí)要求具備七個(gè)一致的噴泉流。
*應(yīng)用——≥50μm的粉末包衣、粒、丸（≤6mm）掩味、著色、熱熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸腸溶衣、緩釋包衣、控釋包衣、懸浮液、溶液涂層放大等。
*旋流流化床包衣
如本文制丸部分所述的旋流流化床，因其*建立在流態(tài)化基礎(chǔ)上，大風(fēng)量形成的對(duì)流干燥過程，特別適用于緩釋液材的噴涂操作，除前面已述特性外，還具有以下特點(diǎn)：
A、熱風(fēng)由渦輪式驅(qū)動(dòng)盤切向進(jìn)入，形成規(guī)則流流態(tài)化，粒子間包衣均勻。
B、由熱風(fēng)產(chǎn)生的浮力，微丸本身的重力作用，產(chǎn)生自轉(zhuǎn)，微丸表面形成衣膜均勻、連續(xù)。
C、噴槍處于物料層內(nèi)，并順著物料運(yùn)動(dòng)方向噴霧，霧粒到達(dá)球丸表面距離短，不至產(chǎn)生干燥，因而產(chǎn)生附著良好、衣膜緊密、堅(jiān)固。
D、噴槍處于物料層內(nèi)，霧粒不會(huì)產(chǎn)生損失。
E、球丸在床內(nèi)運(yùn)動(dòng)是柔和的，不致因碰撞引起的涂層脫落。
無孔包衣機(jī)因其大風(fēng)量對(duì)流干燥適用于噴涂緩釋藥液包衣操作。
特點(diǎn)：
A、包衣鍋是無孔的，因而不會(huì)產(chǎn)生磨損。
B、設(shè)置埋伏式供風(fēng)漿，熱風(fēng)*通過物料層形成對(duì)流干燥，連續(xù)噴霧生產(chǎn)效率高，熱利用率改善。
C、鍋內(nèi)斜抄板的設(shè)置，強(qiáng)化了物料間運(yùn)動(dòng)過程，確保包衣均勻。
D、密閉操作容易驗(yàn)證。
E、物料的密集狀態(tài)對(duì)Ф≤0.45mm的小丸不適選用。
2、骨架緩釋微丸包衣實(shí)際上要求完成一層腸溶包衣，衣膜耐胃酸，進(jìn)入十二指腸能夠迅速崩解并釋藥，其工藝與膜緩控釋薄膜衣一致，因此其增重比較小，對(duì)包衣過程中干燥要求低。
除膜控緩釋包衣設(shè)備外，骨架緩控釋包衣操作，還可以選擇如下機(jī)型。
*流化床包衣
側(cè)噴流化床——傳統(tǒng)的流化床分布板演變?yōu)橐粋€(gè)旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤，并與床壁間形成一狹小的縫隙，物料在床內(nèi)因離心力、自重及空氣浮力作用形成環(huán)形繩股狀運(yùn)動(dòng)，物料處于規(guī)則的運(yùn)動(dòng)之中，并產(chǎn)生較底噴更為強(qiáng)烈的旋轉(zhuǎn)，類似傳統(tǒng)的泛丸工況，因而，側(cè)噴流態(tài)化主要用于致密藥丸制備及包衣。
特點(diǎn)
*規(guī)則流流態(tài)化——與底噴一樣，側(cè)噴床內(nèi)物料已形成嚴(yán)格的運(yùn)行軌跡，衣膜連續(xù)致密，質(zhì)量好。
*側(cè)噴——噴槍處于密集的物料層中，只需較短行程便能到達(dá)物料表面緊密附著、輔展，無衣材損失，因而，對(duì)量藥丸進(jìn)行包衣極為適用。
*密集性——物料處于高度密集狀態(tài)，對(duì)棱角粒子會(huì)產(chǎn)生磨擦的可能，合適的轉(zhuǎn)速需精心調(diào)整，同時(shí)還可能產(chǎn)生粘連，因而一般不用于進(jìn)行粉末、微粒包衣操作。
除本文制丸部分已述的特點(diǎn)外，就腸溶包衣而言，該機(jī)尚具有以下特點(diǎn)：
A、物料在床內(nèi)形成環(huán)狀螺旋流，球丸產(chǎn)生自轉(zhuǎn)，其表面腸衣均勻、連續(xù)。
B、干燥由通過床窄縫的熱介質(zhì)完成，強(qiáng)度低不致將霧粒過早干燥，衣膜附著牢固。
C、環(huán)狀螺旋流流態(tài)化，球丸與霧粒接觸機(jī)會(huì)均等，包衣均勻。
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